【人物与科研】华东理工大学邓卫平教授研究团队：金属铱与氮杂卡宾协同催化不对称区域发散性环加成反应

导语

有机催化剂与过渡金属协同催化模式由于能够实现单一催化剂难以驱动的化学转化，且能够实现立体发散性合成，而成为一种极具应用价值和发展潜力的策略。另一方面，氮杂卡宾类有机催化剂在现代有机合成中展现出了重要应用，特别是其烯醇式与高烯醇式活性中间体间的互变异构为区域发散性反应提供了可能，从而可以实现结构多样性合成。但是，氮杂卡宾除了本身可以作为催化剂之外，还存在与过渡金属强配位作用而扰乱过渡金属与其它配体配位的问题，从而使反应的活性和立体选择性更加难以调控。因此，氮杂卡宾与过渡金属协同不对称催化的报道较少且尚未实现区域发散性调控。近日，华东理工大学邓卫平教授课题组在金属铱与氮杂卡宾协同催化不对称区域发散性反应中取得了新的突破（ACS Catal. 2021, 11, 3810-3821）。

邓卫平教授简介

邓卫平，华东理工大学药学院教授、博士生导师、药学院副院长。2000年获中国科学院上海有机化学研究所理学博士学位，导师戴立信院士。2000年至2003年先后在美国国立卫生研究院和美国Rochester大学化学系进行博士后研究。2003年底加入新加坡的新药研发公司——S*BIO，进行靶向小分子抗癌药物的研发工作。2005年8月受聘于华东理工大学药学院。回国先后获得一系列荣誉和称号，包括：上海市浦江人才（2006），教育部新世纪优秀人才（2007），上海市育才奖（2007），上海市曙光学者（2009），上海市归侨侨眷先进个人（2010）等。兼任教育部高等学校药学类专业教学指导委员会（大）药学分委会委员，上海市药学会药物化学专委会委员，中国医药工业杂志编委等职。先后承担国家自然科学基金、上海市基础研究重点项目等十余项研究项目。已在国际核心刊物J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.; ACS Catal.; Chem. Commun.; Org. Lett.; Chem. Eur. J. 等上发表100余篇SCI论文。

杨武林副研究员简介

杨武林，博士、特聘副研究员。1989年10月生，2012年7月本科毕业于华东理工大学，2017年9月获华东理工大学博士学位，导师：邓卫平教授，其中2016年9月-2017年8月受国家留学基金委资助在美国罗格斯大学联合培养。2017年10月-2019年12月在华东理工大学药学院从事博士后研究，合作导师为李忠教授。2019年12月以特聘副研究员的身份留校工作。目前以第一作者或通讯作者身份在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Sci. China Chem., Chem. Commun., Org. Lett.等发表近30篇SCI论文；2017年获得上海市博士后日常工作经费资助，2018年入选上海市“科技创新行动计划”青年科技英才扬帆计划，作为项目负责人主持国家自然科学基金青年项目（2019）、中国博士后科学基金第12批特别资助及第63批面上资助、教育部基本科研业务费探索研究基金等多项研究项目。

前沿科研成果

金属铱与氮杂卡宾协同催化不对称区域发散性环加成反应

过渡金属与有机催化剂协同不对称催化在过去十多年里得到了迅速发展。这种新颖的催化模式不仅能实现单一催化剂不能驱动的反应，且在立体化学控制上具有得天独厚的优势。另一方面，氮杂卡宾作为一种重要的有机催化剂，在与金属协同催化领域也得到了广泛关注。但是，氮杂卡宾与金属间强的配位作用常常影响到金属与其它配体的配位，这导致了其不仅反应活性难以控制，而且立体化学控制也存在困难，氮杂卡宾催化模式中能够形成丰富多样的活性中间体，如何在协同催化模式下运用其互变活性中间体实现结构发散性和立体发散性合成是亟待解决的重要难题。基于一直以来对手性稠环吲哚不对称合成的研究兴趣，邓卫平教授课题组设想通过金属铱与氮杂卡宾协同催化的方式，利用吲哚烯丙基铱中间体选择性捕捉氮杂卡宾催化烯醛生成的两种可互变的烯醇式和高烯醇式中间体，来实现手性吡咯[1,2-a]并吲哚和手性吡啶[1,2-a]并吲哚的区域及立体发散性合成（图1）。然而要实现上述想法，需解决如下关键问题：(1) 如何选择性地捕捉两种卡宾活性中间体；(2) 如何避免氮杂卡宾的强配位性对反应立体化学控制的影响；(3) 反应过程中对映及非对映选择性控制的难题。

图1. 金属铱与氮杂卡宾协同催化不对称区域发散性[3+2]/[3+3]环加成反应

（来源：ACS Catalysis）

首先，作者以吲哚烯丙基碳酸酯1a和对氯肉桂醛2a为模板底物对碱进行了考察。实验结果表明，体系的碱度对肉桂醛的反应模式有决定性影响。在弱碱Et₃N作用下，肉桂醛专一性地以烯醇式中间体参与反应生成[3+2]环加成产物吡咯[1,2-a]并吲哚3a，而当使用强碱DBU时，只检测到高烯醇式中间体参与反应生成的[3+3]环加成产物吡啶[1,2-a]并吲哚4a（图2）。

图2. 碱对区域选择性[3+2]/[3+3]环加成反应的调控

（来源：ACS Catalysis）

通过对反应条件的优化，作者最终以优秀的收率（46-93%）、高度专一的区域选择性和优秀的立体选择性（>20:1 dr, >99% ee）实现了金属铱与氮杂卡宾协同催化下吲哚烯丙基碳酸酯与烯醛的不对称[3+2]环加成反应，合成了一系列取代基多样的手性吡咯[1,2-a]并吲哚化合物3（22例）。同样的，在强碱DBU的作用下，作者利用不对称[3+3]环加成反应模式，以良好的收率（49%-76%）、优秀的区域选择性和立体选择性（14:1->20:1 dr, 94-99% ee）得到了手性吡啶[1,2-a]并吲哚化合物4（15例）（图3）。值得注意的是，环丙烷甲醛在氮杂卡宾作用下，同样能够以烯醇式中间体参与反应，以良好的收率和优秀的立体选择性（>20:1 dr, >99% ee）得到一系列多官能团化的手性吡咯[1,2-a]并吲哚化合物6（18例）（图4）。需要指出的是，作者通过简单改变氮杂卡宾和金属铱配体的绝对构型能够获得三种代表性产物的全部四种立体异构体。

图3. 金属铱与氮杂卡宾协同催化不对称区域发散性[3+2]/[3+3]环加成反应底物普适性考察

（来源：ACS Catalysis）

图4. 环丙烷甲醛参与的金属铱与氮杂卡宾协同催化不对称[3+2]环加成反应

（来源：ACS Catalysis）

最后，作者对[3+2]环加成的反应机理进行了深入的研究。高分辨质谱分析结果表明，在该反应体系中，氮杂卡宾并未与预制备的金属铱络合物发生配体交换，同时控制实验证明了吲哚烯丙基铱D为该反应的关键活性催化物种。DFT计算结果表明烯醇式中间体较高烯醇式中间体更容易被烯丙基铱活性中间体D捕获（图5）。基于这些结果，作者提出了图中所示的机理：当使用弱碱时，高烯醇式中间体A能够发生质子转移生成烯醇式中间体B，由于能量上的优势，B被选择性捕获最终生成[3+2]环加成产物3a；而强碱能阻断高烯醇式到烯醇式的质子转移，A被选择性捕获得到[3+3]环加成产物4a。

图5. 反应机理与过渡态能量计算

（来源：ACS Catalysis）

该成果近期以“Cooperative N‑heterocyclic Carbene and Iridium Catalysis Enables Stereoselective and Regiodivergent [3 + 2] and [3 + 3] Annulation Reactions”为题发表在ACS Catalysis（ACS Catal. 2021, 11, 3810–3821）上，第一作者为张键博士生，DFT计算工作由清华大学田博学课题组完成，通讯作者为杨武林副研究员、田博学研究员和邓卫平教授（论文作者：Jian Zhang, Yan-Shan Gao, Bu-Ming Gu, Wu-Lin Yang,* Bo-Xue Tian,* and Wei-Ping Deng*）。该项研究得到了国家自然科学基金（21901072），上海市青年科技英才扬帆计划（18YF1405600），清华北大生命科学联合中心经费（61020100120），清华大学校人才引进经费（533322014）项目的资助，数据表征工作得到了华东理工大学分析测试中心的大力支持。

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